A commissionarlo fu Elisabetta Guidalotti, sorella di Benedetto, vescovo di Recanati e tesoriere pontificio durante il pontificato di Martino V. La raffinata cultura umanistica della dotta committente emerge nelle scelte iconografiche operate, in particolare nei santi, tutti distintisi per sapienza e dottrina, simboleggiate dal libro, attributo di ben dodici tra i sedici raffigurati. Emblematiche in tal senso le ultime parole vergate nel volume mostrato da san Domenico: “Quando verrai… portami anche i libri, specialmente le pergamene”.
L’espressione, desunta dalla seconda lettera di San Paolo a Timoteo, è un omaggio all’umanista Tommaso Parentucelli da Sarzana, eletto papa col nome di Niccolò V il 6 marzo 1447, rappresentato con grande attenzione ritrattistica proprio nelle vesti di san Domenico. Questa identificazione ha permesso di collocare la realizzazione del polittico di Perugia tra l'estate del 1447 e quella del 1448. Nel dipinto l’Angelico coniuga le reminiscenze tardogotiche di Lorenzo Monaco e di Gentile da Fabriano con la costruzione plastica di Masaccio e le novità rinascimentali di Lorenzo Ghiberti, attraverso un linguaggio pittorico indirizzato verso una ricerca sempre più approfondita della potenzialità della luce, anche per la frequentazione della pittura fiamminga.
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